REPARO EM TECIDO CONJUNTIVO - FIBROSE.

A destruição tecidual, com a lesão de células, parenquimatosas e do arcabouço de estroma, ocorre na in flamação necrotizante e constitui uma característica fundamental da inflamação crônica. Em consequência o reparo não pode ser efetuado exclusivamente através de regenerações das células parenquimatosas, mesmo nos ógãos cujas células têm capacidade de regeneração. Por conseguinte, ocorrem tentativasde reparo de  lesão tecidual através da subsituição das células parenquimatosas não-regeneradas por tecidos conjuntivo, o qual, com o decorrer do tempo , produz fibrose e formação de cicatriz. Esse processo é constituido de quatro componentes:

1 - Formação de novos vasos sanguíneos (angiogêneses)

2 - Migração e proliferação dos fibroblastos.

3 - Deposição do MEC.

4 - Misturação e organização do tecido firoso, também conhecido como remodelagem.

O processo de reparo começa logo no início da inflamação.Algumas vezes, dentro de apenas 24 horas, após a lesão, se não houve resolução, os fibroblastos e as células endoteliaisvasculares começam a proliferar para forma (em 3 a 5 dias) um tipo especializado de tecido, que constitui, a marca da cicatrização, deniminada tecido de granulação. O termo derivado de seu aspecto granular, rosedo e de consistência mole na superfície da ferida, porém o aspecto hitológico é que são característico: a formação de novos e pequenos vasos sanguíneos(angiogênese) e a proliferação de fibroblasto. Esses vasos neoformado são permeáveis, permitindo a passagem de proteinas e de eritrócitos para o espaço extracelular. Por conseguinte, o tecido de granulação recente é frequentemente edematoso.

GLICOPROTEINAS ADESIVAS E INTEGRINAS

As glicoproteinas adesivas e as integrinas são proteinas estruturalmente diversas, cuja principal propriedade é a sua capacidade de se ligar a outros componentes da MEC, por um lado, e as proteinas específicas integrantes da membrana celular, por outro lado. Por conseguinte, ligam os componentes  da MEC (uns aos outros, e as células).

Existe  proteinas adesivas, a lamina e a fibronectina, bem como da família de receptores de superfície celular integrina.

- A Fibronectina - é uma proteina adesiva multifuncional, cujo principal papel consiste em fixar as células a uma variedade de matriz. Trata-se de uma grande glicoproteina. A fibronectina, que está associada a superfícies celulares , ás MB e as matrizes pericelulares, é produzida por fibroblasto, monócitos, células endoteliais e outras células. A fibronectina liga-se a diversos componentes da MEC, incluido (colágeno, fibrina e proteoglicano) através do domínio específico, bem como as células através de receptores que reconhecem a sequência específica de aminoácidos do tripepídeo orginina-glicina-ácida aspático (abreviado por RGD)

- laminina - É a glicoproteina mais abundante nas MB . Essas famílias de proteinas da matriz consiste em grandes estruturas, heterotriméricas, em forma de cruz, que atravessas a lâmina basal e liga-se, por um lado a receptores específicos sobre a superfície das células e, por outro lado, a componentes da matriz, como o colágeno tipo 4 e o heparan-sulfato.

- Integrinas - Constituem a principal família de receptores de superfície celular que medeiam a fixação da célula à MEC.

A importância das integrinas é reforçada pelas importantes funções que desempenham numa ampla variedade de processos biológicos. Ex; em virtude de seu papel na adesão,constituem componentes - chaves no extravasamento de leucócitos, na agregação plaquetária, nos processos de desenvolvimento e na cicatrização de feridas. Além disso, algumas células exigem adesão para sua proliferação, e a falta de fixação a uma MEC através de integrinas induz a apoptose.

Os domínios extracelulares das integrinas ligam-se a muitos componentes na MEC ( ex: fibronectina, laminina, e alguns colágenos) ao reconhecerem a sequência RGD.

COLÁGENO

O colágeno é a proteina mais comum no mundo animal, constituindo o arcabouço, extracelular de todos os organismos multicelulares. Sem colágeno, o ser humano seria reduzido a um conglomerado de células interconectadas por alguns neurônios, os colágenos  são compostos de uma hélice tripla de três cadeias polipeptídicas a. Cerca de trinta cedeias a formam pelo menos 14 tipos distintos de colágeno. Os tipos l,ll e lll que são mais abundantes, são os colágenos intesticiais ou fibrilares. Os tipos lv v e vl são colágenos não fibrilares (ou amorfos) encontrados no tecido intesticial a na MB.

A vitamina C é necessária para a hidroxilaçao do pró-peptídio de colágeno, uma exigência que explica a inadequada cicatrizaçãode feridas na deficiência dessa vitamina(escobuto). No decorrer ou pouco depois de sua secreção pela célula, os pró-colágenos-peptida declivam as cedeias pró-peptídicas terminais, promovendo a formação de fibrilas, frequentemente denominadas tropocolágeno. A ocorrência de um defeito na estrutura do colágeno, pode resultar na imcapacidade de clivagem do pró-colágeno pela aminoprotease, com formação defeituosa de fibras. A formação de fibrilas é acompanhada de oxidação de resíduos específicosde lisina e hidroxilisina, pela enzima extracelular lisil-oxidase. Este processo resulta em ligações cruzadas entre cadeias de moléculas adjacentes, estabilizando o arranjo característico do colágeno. A ligação cruzada é o principal fator contribuinte para a força elástica do colágeno.

Elastina - Fibrilina - e Fibra Elástica

Certos tecidos, como os vasos sanguíneos, a pele, o útero e o pulmão, necessitam de elasticidade para a sua função. Embora a força elástica seja proporcionada por membros da família do colágeno, a capacidade de retração desses tecidos é fornecida pelas fibras elásticas.

Essas fibras podem sofrer estiramento até várias vezes o seu comprimento e, a seguir, retornar a seu tamanho original após liberação da tensão. Um terço dos resíduos de eslastina consiste em glicina, além disso, a elastina é rica em prolina e alanina. Em contraste com o colágeno, contém poucos resíduos de hidroxipolina e nenhum resíduo de hidroxilina.

TRANSDUÇÃO DE SINAIS

Mecanismo que converte um estímulo mecânico/químico a uma resposta celular específica.
Inicia-se com um sinal em receptor, e termina com uma mudança na função celular.
Transdução é um processo pelo qual sinais extracelulares são detectados e convertidos em sinais intracelulares, os quais por sua vez geram resposta celulares específicas. Os mais importantes envolvidos na regulação do crescimento celular são o sistema de proteinoquinase ativa por mitógeno (MAP - quinase), a PI-3 -quinase, o inositol - lipídico (IP) , o nofosfato de adenosina cíclica (cAMP), o sistema de sinalização JAK/STAT e o sistema de quinase de estresse.

Existe quatro esquemas gerais de sinalização intercelular: Autócrina, parácrina, endócrina e intácrima.

- Sinalização Autócrina - As células respondem a substância de sinalização que elas mesmas secretam.
- Sinalização Parácrina - Atua de uma célula para outra, ela produz moléculas que só afetam uma célula alvo em estreita aproximidade.
- Sinalização Endócrina - Os hormônios são sintetizados por células de ógãos endócrinos e atuam sobre células - alvo distante de seu localk de síntese, sendo geralmente transportada pelo sangue.
- Sinalização Intácrina - Quando o receptor é o próprio núcleo.

Totipotente - Capacidade que a célula tem de formas e organizar o todo.
Pluripotente - Se forma em tecido, mas não consegue organizar o todo.

A divisão da célula tronco - embrionária segue dois modelos;
- O Determinítico  (A) - Que gera sempre uma célula tronco e uma diferenciada.
- o Aleatório (B) - Que pode gerar diversas combinações de células.

PALQUETAS

As plaquetas exercem um papel central na hemostasia normal. As plaquetas contêm dois tipos específicos de grânulos: Oa grânulos alfa - expressam moléculas de aderência, e contêm fibrinogênio, fibronectina e fator plaquetário. Os outros grânulos são corpúsculos densos ou grânulos, que comtêm nucleotídeo de adenina CADP e trisfosfato de adenosina (ATP), cálcio ionizado, histamina, serotonina e epinefrina.

Em contato com a matriz extracelular, as plaquetas sofrem três reações:

1 - Aderência e alteração da forma;

2 - Secreção (reação de liberação)

3 - Agregação.

1 - Aderência plaqutária - Atua como uma ponte entre os receptores da superfície plaquetária (ex; glicoproteina) e o colágeno exposto.

2 - Secreção - Reação de liberação do conteúdo de ambos os tipos de grânulos ocorre logo após a aderência. A liberação do conteúdo dos corpúsculos denso é especialmente importante porque o cálcio é imprecindível na cascata de coagulação e o ADP é um medeador potente da agregação plaquetária.

3 - A agregação plaquetária - Sucede á aderência e secreção.

O Fibrinogênio também é um co-fator importante na agregação plaquetária; as plaquetas ativadas por ADP ligam-se ao fibinogênio.

EVENTOS PLAQUETÁRIOS

1 - As plaquetas aderem á matriz extracelulart em locais de lesão endotelial e tornam-se ativadas.

2 - Á ativação, secreta produtos dos grânulos (ex:ADP) e sintetizam TXA.

3 - As plaquetas também expõem complexos fosfolipídeos importantes na via intríseca da coagulação

4 - As células endoteliais lesadas ou ativadas expõem o fator tecidual que desencadeia a cascata intríseca de coagulação.

5 - O ADP liberado, estimula a formação de um tampão hemostático primário, que mais tarde é convertido (por intermédio do ADP, trombina e TXA2) em um tampão secundário definitivo maior.

6 - O depósito de fibrina estabiliza e encora as plaquetas agregadas.





PROPRIEDADES ANTITROMBÓTICAS E PRÓ-TROMBÓTICA

PROPRIEDADES ANTITROMBÓTICAS

Antiplaquetária - As plaquetas inativadas não aderem ao endotélio, uma propriedade intríseca das membranas plasmáticas endotelial. Caso se tornem ativados após uma lesão endotelial focal, as plaquetas são inibidor especificamente da aderencia ao endotélio íntegro circundante pela prataciclina (PGI2) endotelial e óxido nítrico. Ambos os mediadores são potentes vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária.

Anticoagulantes - São mediados por: 1 - Moléculas semelhantes á heparina associada as membranas 2 - Trombomodulina, um receptor específico da trombina. As moléculas semelhantes a heparina atuam indiretamente; são co-fatores que permitem que a antitrombina lll inativa a trombina e vários outros fatores de coagulação.

A trombomodulina também atua indiretamente; liga-se á trombina convertendo-a de um pró-coagulante em um anticoagulante capaz de ativar a proteina.

Fibrinolítiocas - Promovem atividades fibrinolíticas para remover os depósitos de fibrina nas superfícies endoteliais.

PRPRIEDADES PRÓ-TROMBÓTICA

As células endoteliais intactas servem principalmente para inibir a aderência plaquetária e a coagulação sanguínea. A ocorrência de lesão ou ativação das células endoteliais contudo, resulta em um fenótipo pró-coagulante que amplifica a formação local de coágulo.

HEMOSTASIA NORMAL

Sequência geral de eventos da hemostasia no local de uma lesão vascular.

- Após a lesão inicial, há um breve período de vasoconstricção arteriolar atribuível principalmente a mecanismo neurogênico reflexos e amplificada pela secreção local de fatores como a endotelina ( um vasoconstrictor potente derivado do endotélio)

- A lesão endotelial espõe a matriz extracelular subendotelial altamente trombogênica, que promove a aderencia a ativação das plaquetas, isto é, elas sofrem uma alteração da forma e liberam grânulos secretores. Os produtos secretores terão recrutado plaquetas adicionais para formar um tampão hemostático, isto é processo de hemostasia primária.

- O fator tecidual, um fator pró-coagulante ligado a membrana é sintetizado pelo endotélio, também é exposto no local da lesão. Atua juntamente com os fatores plaquetários secretados para ativar a cascata de coagulação, culminando na ativação de trombina. A trombina converte o fibrogênio solúvel circulante na fibrina insolúvel, resultando no depósito local de fibrina. A trombina também induz recrutamento adicional de plaquetas e liberação de grãnulos.

- A fibrina polimerizada e os agregados plaquetários formam um tampão permanente sólido a fim de prevenir a continuação da hemorragia. Nesse estágio, mecanismos contra-reguladores. ex: ativador de plasminogênio tecidual, entram em ação de modo a restringir o tampão hemostático ao local da lesão.

Endotélio - As células endoteliais modulam vários aspectos, frequentemente oponentes, da hemostasia normal. Normalmente possuem propridades antiplaquetárias, anticoagulantes e fibrinilíticas; por outro lado, após uma lesão ou ativação, são capazes de exercer funções pró-coagulantes. O endotélio pode ser ativado por agentes infecciosos, fatores hemodinâmicos, mediadores plasmáticose, de maneira mais significante, citocinas. O equilíbrio entre as atividades endoteliais antitrombóticas e pró-trombóticas determina criticamente se ocorrerá formação, prorrogação ou dissolução do trombo.

HEMORRAGIA

Geralmente indica extravasamento de sangue em virtude de ruptura vascular.

- A hemorragia pode ser externa ou contida dentro de um tecido, o acúmulo é chamado de Hematoma.

- DIminutas hemorrágicas de 1 a 2 mm na pele, mucosas ou superfícies serosas são chamadas petéquias, baixas contagens plaquetárias (trombocitopenia).

- Hemorragias um pouco maiores ( mais ou menos 3 mm ) são chamadas de púrpurae e pode estar associadas a patologia semelhantes bem como o traumatismo, inflamação vascular local ( vasculite) ou aumento da fragilidade vascular (ex: na embolia)

- Os hematomas subcutâneos maiores ( maior, de 1 a 2 mm) são chamados de equimoses e são típicos após um traumatismo.

- Grandes acúmulos de sangue, em uma cavidade corporal denomina-se hematórax, hemopericádio, hemoperitônio ou hemartrose.

EDEMA

O termo edema significa aumento do líquido nos espaços teciduais intesticiais. Coleções de líquidos em diferente cavidades recebem a denominação de hidrotórax, hidropericárdio, hidroperitôneo (arcite).

Os efeitos opostos da pressão hidrostática vascular e pressão coloidosmótica plamática são os principais fatores que governam o movimento entre os espaços vasculares e intesticiais.

O excesso de líquido intesticial de edema é removido por drenagem linfática, depois retornando a corrente sanguínea através do ducto toráxico.Uma obstrução linfática (ex: devido a cicatrização do tumor), também podem prejudicar a remoção de líquido e causar edema, por fim retenção primária de sódio ( e sua acompanhante a água), nas doenças renais, também acarretam edema.

Categoria Fisiopatológica de Edema

- Aumento da pressão hidrostática;

- Pressão oncótica plasmática reduzida (hipoproteinemia)

- Obstrução linfática;

- Retenção de sódio;

- Inflamação;

O líquido de edema que ocorre nas perturbações hidronômicas é tipicamente um transdudato pobre em proteina. Inversamente ao exudato, rico em proteina.

- Pressão Hidrotática elevada

. Aumentos locais da pressão hidrostática podem advir de comprometimento do retorno venoso.Ex: trombose profunda nos membros inferiores.

. Aumento generalizado da pressão venosa, com resultante edema sistêmico, ocorrem mais comumente na insufuciência cardíaca congestiva.

A insufuciência cardíaca congestiva está associada a uma redução do débito cardíaco, da perfusão renal.

- Pressão coloidosmótica reduzida - a redução da pressão coloidosmótica pode advir de perdas excessiva ou síntese reduzida de albumina, a proteina sérica que é a maior responsável pela manutençao da pressão coloidosmótica. Uma causa importante de perda de albumina é a sídrome nefrótica.

- Obstrução linfática - O comprometimento da drenagem linfática resultante linfedema costumam ser localizados; podem advir de obstrução inflamatória ou neoplasia. Ex: paralisia filarioide.

- Retenção de sódio e água - É um fator que contribui claramente para várias formas de edema.

- Correlação clínica - Os efeitos do edema variam desde um achado meramente incômodo até o êxito local.

NEOPLASIAS MALIGNAS

O câncer afeta parcela expressiva da população mundial e é uma das primeiras causas de morte. Apesar do declínio do número de óbitos por algums tipos da doença (linfomas, certas neoplasias da infância etc.), a taxa de mortadilade global para câncer tem aumentado nas  últimas décadas. Segundo a Organização Mundial de Saúde, cerca de 6 milhões de pessoas morrem anualmente por câncer em todo mundo. Dado o impacto que tudo isso tem na população é natural que sejam enormes os esforços para encontrar formas mais eficases de enfrentar esta patologia. As frentes mais importantes nessa batalha são o aprimoramento do diagnótico (detecção precose, permite maior chance no controle da doença), novas modalidades de tratamento (procedimentos menos agressivos e dirigido essencialmente ás células malignas) e medidas preventivas aplicáveis á população ( para cuja adoção é essencial conhecer as causas e os mecanismos de aparecimento do câncer)

As propriedades morfológicas, biológica e clínicas mais importantes das neoplasias malignas estão ascrita abaixo:

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                                                                 Benigna                                                     Maligna

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- Taxa de cicsermento                             - Baixa                                                      - Alta

-  Figura de mitose                                  - Raras                                                      - Frequente

- Grau de diferenciação                          - Bem diferentes                                       - Desde bem diferente até

                                                                                                                                      anaplásicas

- Atípias celulares e arquitetura             - Raras                                                      - Frequentes

- Degerenação necrose                            - Ausente                                                  - Presente

- Tipo de crescimento                              - Expansivo                                             - Infiltrativo

  Cápsula                                                  - Pesernte                                                 - Geralmente serpente

- Limiddsete lesão                                   - Bem definida                                         - Imprecisas

- Efeitolosocais e Sistêmicos                 - Gertnemlae inexpressivo                      - Ás vezes fatais

- Recidivas                                               - Em geral ausente                                  - Pensente

- Metástase                                               - Ausente                                                 - Presente

Características e Propostas das Células Neoplásicas

As neoplasias são formadas por células que apresentam certas propriedades particulares cujo conhecimento é essencial para a compreençõa da doença.

Características Bioquímicas - as vias metabólicas evidencia alterações na expressão gênica durante a cancerigênese: Há tnedência á síntese de isoformas das enzimas predominantes na fase embionária, ás quais geralmente catalisam vias metabólicsa menos complexas oferecendo vantagens a essas células em relação ás normais de origem. As células neoplásicas captam amióancidos em maior velocidade do que as  normais e realizam glicólise com mais eficiência.

O metabolismo das células cancerosas é dirigido fundamentalmente para obtenção rápida de grande quantidade de energia  necessária para manter elevada taxa de divisão celular.

- Adesividade - elas tem menos adesão entre si, em relação as células normais;

- Crescimento autônomo - diferentes das células , normais, as neoplásicas multiplicam - se fora do controle normal do orgnismo;

- Montilidade   - as células cancerosas podem se deslocar com facilidade e infiltrar os tecidos adjacentes;

- Angiogênese - para garantir o suprimento sanguineo necessário ao seu crescimento ás células malignas induzem a formação  de nvvos vasos sanguineos;

- Capacidade de invazão e de originar metástase - as células cancerosas invandem os tecidos adjacentes, penetram em vias de disseminação e saõ transporaadas a outros locais, onde são capazes de originar novas colônias tumorais;

- Funções celulares - por causa da perda da diferenciaçõo celular, as células neoplásicas tendem a perder suas funções específicas.